Revolución de la evolución

Paul Davies sabe cuál es el error en la investigación sobre el cáncer: demasiado dinero y muy poca previsión.

A pesar de los miles de millones de dólares invertidos en el combate a esta enfermedad, el cáncer sigue siendo un enemigo inescrutable. “Existe la suposición de que es posible resolver el problema invirtiendo mucho dinero —dice—. Que el dinero allanará el camino hacia la solución”. Davies, físico teórico de la Universidad Estatal de Arizona (ASU, por sus siglas en inglés) y, por ello, una especie de intruso en el tema del cáncer, afirma tener una mejor idea. “Yo creo que es necesario pensar para alcanzar una solución”.

Durante los varios años que dedicó a reflexionar sobre los muchos misterios de la enfermedad, Davies ha desarrollado un enfoque radical para comprenderla. Su teoría indica que el cáncer es una vuelta hacia una etapa más temprana de la evolución, antes de que surgieran los organismos complejos. Cuando una persona contrae el padecimiento, postula el investigador, sus células experimentan una regresión de su estado actual, sofisticado y complejo, para convertirse en algo más parecido a los organismos unicelulares que predominaban hace mil millones de años.

Sin embargo, aunque a algunos investigadores les intriga la teoría de que el cáncer es una regresión o atavismo evolutivo, muchos más de ellos piensan que es una tontería. Esta teoría sugiere que nuestras células regresan físicamente de su forma actual, en el que son una pieza compleja de un rompecabezas aún más complejo que conforma un pulmón, un riñón o un cerebro, para volver a un estado primitivo parecido al de las algas o las bacterias, una idea que muchos científicos consideran ridícula. Sin embargo, gradualmente, han ido surgiendo pruebas de que Davies podría estar en lo correcto. Si es así, es decir, si el cáncer realmente es una enfermedad en la que nuestras células actúan como sus ancestros

El caldo primigenio

Davies nunca había considerado la posibilidad de investigar el cáncer hasta que recibió una llamada de la bióloga Anna Barker, en 2007. En esa época, ella era subdirectora del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés), y le contó a Davies sobre una nueva iniciativa de ese organismo, cuyo objetivo era incorporar los conocimientos y perspectivas de las ciencias físicas (química, geología, física, etcétera) en la investigación sobre el cáncer. La red resultante, financiada por el NCI, iniciada en 2009 y que incluía dos instituciones, fue una oportunidad para que las personas ajenas al estudio del cáncer pudieran compartir y ampliar reflexiones poco convencionales sobre esa enfermedad. La propuesta de Davies para la creación de un Centro para la Convergencia de las Ciencias Físicas y la Biología del Cáncer en la ASU fue elegida para la red.

Acostumbrado a hacer las preguntas más básicas en física (¿cómo empezó el universo?, ¿cómo empezó la vida?), Davies decidió asumir un enfoque similar con respecto a una de las enfermedades más temidas de la humanidad: ¿qué es el cáncer y por qué existe? A pesar de décadas de investigación y más de un millón de artículos científicos acerca del extraño e incontrolado crecimiento celular al que llamamos cáncer, nadie ha podido desentrañar estos misterios fundamentales.

Para Davies, la primera pista sobre el origen de la enfermedad fue el hecho de que es algo común en la vida multicelular, es decir, cualquier organismo conformado por varias células en lugar de una sola, como las bacterias. El hecho de que el mal se presente en tantas especies indica que debe haber evolucionado mucho tiempo antes de que existieran los seres humanos. “El cáncer —dice Davies— se encuentra muy profundamente arraigado en la forma en que está conformada la vida multicelular”. Por ejemplo, en 2014 un equipo alemán de investigación encabezado por Thomas Bosch, biólogo evolutivo de la Universidad de Kiel, descubrió la presencia de la enfermedad en dos especies de hidra, uno de los primeros organismos en evolucionar a partir de una especie primitiva unicelular. “El cáncer es tan antiguo como la vida multicelular en la tierra”, señaló Bosch en aquel momento.

La prueba de que el mal es una regresión evolutiva va más allá de la omnipresencia de esa enfermedad. Los tumores, señala Davies, actúan como organismos unicelulares. A diferencia, por ejemplo, de las células de los mamíferos, las células del cáncer no están programadas para morir, lo que las vuelve, de hecho, inmortales. Asimismo, los tumores pueden sobrevivir con muy poco oxígeno. Para Davies y su equipo, conformado por el astrobiólogo australiano Charles Lineweaver y Kimberly Bussey, especialista en bioinformática de la ASU, ese hecho apoya la idea de que la enfermedad tiene una edad de entre mil millones y 500,000 años, una época en la que la cantidad de oxígeno en la atmósfera era extremadamente baja.
Los tumores también metabolizan en forma distinta de las células normales. Convierten el azúcar en energía en una forma increíblemente rápida y producen ácido láctico, un producto químico que normalmente resulta del metabolismo que ocurre en ausencia de oxígeno. En otras palabras, las células cancerosas fermentan, y los científicos ignoran por qué. Este fenómeno se conoce como efecto Warburg, así llamado en honor de Otto Warburg, bioquímico alemán que ganó el Premio Nobel en 1931 debido a sus descubrimientos sobre el oxígeno y el metabolismo. Hasta 80 por ciento de los cánceres presentan el efecto Warburg. Los investigadores saben que muchos cánceres dependen del efecto Warburg para sobrevivir, pero ignoran por qué. Para Davies, la extraña forma en que muchos tumores metabolizan es un rasgo característico del remoto pasado de esa enfermedad: se comportan como si no hubiera oxígeno disponible.

Las células malignas también producen ácido que, de acuerdo con Mark Vincent, otro de los defensores de la teoría atávica, genera un entorno que recuerda la atmósfera que existía en la era proterozoica, cuando la vida apareció por primera vez en la Tierra. La similitud entre ambas ecologías, el interior del tumor y el antiguo planeta, llevaron a Vincent, oncólogo del Centro Regional London del Cáncer en Ontario, a preguntarse si la producción de ácido es “un rasgo primitivo” de las células cancerosas. El hecho de que este tipo de células dependa de su avinagrado entorno para sobrevivir (“[estas células] pueden utilizar este ácido para comerse tu cuerpo”, dice Vincent) da credibilidad a la teoría de que la enfermedad es una regresión evolutiva.

David Goode, biólogo computacional del cáncer en el Centro Peter MacCallum para el Cáncer en Australia, descubrió, junto con un grupo de colegas, que los genes presentes en los organismos unicelulares, los cuales son indicadores de su gran antigüedad, eran predominantes en los genomas de varios tipos de cáncer, mientras que los genes que surgieron después eran menos importantes para el crecimiento y el funcionamiento de los tumores.

Si este mal es una regresión de una forma de vida actual a una anterior, ¿qué provoca el cambio? Davies piensa que la regresión comienza cuando el cuerpo es dañado o está estresado. Utiliza la analogía de una computadora con una falla que se reinicia en modo seguro. El cáncer sigue el mismo patrón: una lesión seguida por un “modo seguro” unicelular, señala Davies, pero iniciado, por ejemplo, por un error en la replicación del ADN, en lugar de un problema de hardware.El cáncer, afirma Davies, “es un mecanismo de defensa con raíces muy antiguas”.

La transición de las células cancerosas de organismos metazoarios (animales) a protozoarios (organismos unicelulares) “no es simplemente un resultado incidental de cambios aleatorios”, señala Goode. En lugar de ello, la necesidad de supervivencia impulsa las células cancerosas hacia un genoma más primitivo. “Regresar a un estado más primitivo ayuda a una célula tumoral no solo a dividirse más rápidamente, sino a adaptarse a la constante presión ambiental que enfrenta”.

Este punto de vista es muy distinto del paradigma actual sobre el cáncer, que sostiene que es una enfermedad genética. Las anomalías heredadas o espontáneas, así como las alteraciones genéticas impredecibles, causadas en ocasiones por carcinógenos del ambiente, producen versiones de genes que provocan la perturbación de las operaciones normales que se desarrollan en el interior de las células. En ocasiones, una proteína responsable de señalar la división celular nunca se desactiva. En otras, la señal de la muerte celular nunca llega. Los investigadores han descubierto decenas de vías que se perturban como resultado de tales variantes genéticas.

Los esfuerzos recientes en el desarrollo de medicamentos se han centrado enfáticamente en atacar dichas vías para evitar que las células se dividan, obligarlas a morir o detener de alguna otra forma el crecimiento tumoral. Los resultados no han sido concluyentes. Algunos de esos medicamentos logran extender la vida, como los que atacan la mutación HER2 del cáncer de mama, la mutación ALK del cáncer pulmonar y la mutación BRAF del melanoma.

Sin embargo, los beneficios de las denominadas terapias dirigidas han sido muy escasos. Aunque la tasa de muertes por cáncer se redujo alrededor de 13 por ciento entre 2004 y 2013, de acuerdo con el NCI, las cifras globales siguen siendo sorprendentes. Se calcula que, en 2016, aproximadamente 1.7 millones de personas fueron diagnosticadas con cáncer, y cerca de 600,000 personas murieron debido a esa enfermedad en Estados Unidos.

Además, los avances se producen con un gran costo. El gasto en la atención del cáncer ha aumentado más del doble desde 1990, y actualmente es de más de 125,000 millones de dólares al año en Estados Unidos. Se espera que llegue a los 173,000 millones para 2020. El costo de las terapias dirigidas puede alcanzar fácilmente los 65,000 dólares anuales por paciente, pero los medicamentos suelen extender la vida solo unos cuantos meses.

Davies piensa que el enfoque en las terapias dirigidas es demasiado estrecho y centrado en el dinero, además de estar mal encaminado. Esos nuevos medicamentos suelen enfocarse en atacar las fortalezas del cáncer en lugar de sus debilidades, es decir, sus músculos en lugar de su talón de Aquiles. Por ejemplo, un medicamento podría estar diseñado para detener la proteína anormal que permite que una célula se divida sin parar. Sin embargo, señala Davies, la división celular ha tenido que enfrentar amenazas desde que surgió. “La vida ha tenido 4,000 millones de años para evolucionar y dar respuesta a esas amenazas”, afirma. Los tumores son muy hábiles para burlar el estrés de un nuevo medicamento mediante el desarrollo de anomalías genéticas que preservan su capacidad de dividirse. Los pacientes conocen demasiado bien esta fortaleza: muchas de las terapias que alguna vez fueron poderosas dejan de funcionar debido a que las células tumorales se vuelven resistentes, lo que al final agota todas las opciones de tratamiento.

La teoría atávica propone nuevos enfoques. El uso de medicamentos en los tumores con la dosis más baja posible podría evitar la evolución de vías resistentes a la terapia que, de otra manera, podrían permitir que el cáncer se extienda en todo el cuerpo. “No es necesario deshacernos de él —dice Davies—, solo necesitamos comprenderlo y controlarlo”. Vincent prevé aprovechar otras características de las células cancerosas, como el entorno ácido que producen y su tolerancia a la hipoxia, o deficiencia de oxígeno. Por ejemplo, un medicamento activado por el ácido podría atacar a las células cancerosas y no a las normales.

El efecto Warburg podría proporcionar otra vía de ataque al enfocarse en las fuerzas que están detrás del metabolismo de las células cancerosas, que es totalmente distinto del proceso normal. Cada vez hay más pruebas de que el cáncer es vulnerable a este plan de acción. Craig Thompson, presidente y director ejecutivo del Centro para el Cáncer Memorial Sloan-Kettering, puso en marcha recientemente la empresa Agios Pharmaceuticals, que actualmente realiza pruebas con medicamentos contra una enzima mutante que conduce al metabolismo hacia la leucemia mielógena aguda.

Los investigadores también han trabajado el enfoque de la deficiencia de oxígeno para atacar los tumores. En un estudio realizado en ratones con cáncer metastásico se mostró que el oxígeno puro, o hiperbárico, combinado con una alimentación alta en grasas y muy baja en carbohidratos aumentó el tiempo de supervivencia. Asimismo, otros estudios han mostrado que existe un beneficio en el uso de la terapia de oxígeno hiperbárico. Sin embargo, los datos iniciales aún no son cuantiosos, y el enfoque sigue considerándose como un tratamiento alternativo que carece de pruebas clínicas rigurosas. En ningún estudio científico se ha profundizado en el aprovechamiento terapéutico del entorno ácido que existe dentro de los tumores. La teoría atávica es demasiado nueva como para haberse traducido en avances significativos en la atención de la enfermedad.
Espacio para la novedad

Muchos oncólogos se muestran escépticos y piensan que ello nunca ocurrirá. El biólogo evolucionista Chung-I Wu, de la Universidad de Chicago, califica la teoría atávica como “una postura extrema”. Los científicos también han criticado la referencia de Davies a la desacreditada “teoría de la recapitulación”, según la cual los embriones humanos desarrollan órganos vestigiales (agallas, cola, saco vitelino) como apoyo al modelo atávico. “He sido ridiculizado por la comunidad biológica”, dice Davies.

Los análisis genéticos realizados por el biólogo Xionglei He y sus colegas de la Universidad Sun Yat-sen, de China, descubrieron que la diseminación del cáncer en el cuerpo ocurre cuando genes multicelulares pierden su función, despojándose de toda la complejidad evolutiva, de manera que los tumores recuerdan los organismos unicelulares. Sin embargo, en su estudio titulado Comunicación en la naturaleza, los autores hacen énfasis en que las células cancerosas no se convierten en “un ancestro primitivo” de hace más de 600 millones de años. La idea de la “evolución inversa” es, afirman, solo un marco general y solo uno de los muchos procesos de varios niveles que estimulan el desarrollo y el crecimiento del cáncer. Wu señala que este estudio es más “respetable” que los realizados por Davies y Vincent.

A Davies lo tienen sin cuidado estas objeciones. “Lo que yo opino es: ¿a quién le importa? La idea era incorporarnos desde el exterior y proponer una perspectiva nueva”, dice. Davies considera que las críticas están muy arraigadas en cuestiones de territorialidad y de preocupaciones financieras. “El cáncer es una industria multimillonaria que ha funcionado desde hace décadas. Existen muchos intereses creados”. Tras pasar cinco años en el programa NCI, Davies ahora es financiado por NantWorks, una creciente empresa privada de atención a la salud, propiedad del científico e inversionista multimillonario Patrick Soon-Shiong (que hizo su fortuna reelaborando el paclitaxel, que se utilizaba para combatir el cáncer de mama, de forma que fuera más eficaz) para que siga desarrollando el modelo atávico.

Mark Ratain, oncólogo dedicado al estudio de nuevos tratamientos medicamentosos en la Universidad de Chicago, señala que la mayoría de los tratamientos actuales son demasiado tóxicos y caros y no están produciendo verdaderos avances. Recientemente, Ratain puso en marcha Value in Cancer Care Consortium (Consorcio para el Valor en la Atención del Cáncer) para probar nuevos regímenes medicamentosos que puedan reducir el costo de la atención del cáncer. “Tenemos que hacer espacio para los medicamentos novedosos”, señala Ratain, “y para las ideas novedosas”.

Vincent, que tuvo su primer contacto con el atavismo alrededor de la misma época que Davies, también desarrolla esa teoría. Vincent lleva el fenómeno unicelular un paso más allá, y piensa que el cáncer puede ser una especie en sí misma. La marcada diferencia entre nuestras células sanas y las cancerosas parece más como un salto a través del árbol de la evolución, en lugar de uno hacia una rama distinta. “Me parece que es una forma distinta de vida”, dice. Vincent reconoce que las mutaciones del ADN con frecuencia producen cáncer, pero considera que el paradigma genético es “muy incompleto”.

Independientemente de si el paradigma del atavismo logra mejorar la vida de los pacientes, muchos expertos encuentran beneficios en el hecho de romper las barreras mentales que rodean el cáncer. “Los oncólogos como yo hemos fracasado”, señala David Agus, quien dirige el Instituto Lawrence J. Ellison de Medicina Transformativa de la Universidad del Sur de California y es coautor, junto con Davies, de un artículo científico sobre la necesidad de nuevos puntos de vista sobre este mal. “Realmente no hemos tenido un gran impacto contra esta horrible enfermedad”. Davies piensa que el futuro del cáncer podría depender de este punto de vista relacionado con su antigüedad. “La verdad es que pienso que estamos en medio de algo”.


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